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Taller de cncer de mama y ovario hereditario Elena Aguirre Ortega Unidad de Cncer Familiar y Consejo Gentico Hospital Arnau de Vilanova y Santa Mara. Lleida 20 de febrero del 2009 Caso clnico I. Piluca CDI (RE+)GII TERESA CDI (RE+,HER2-)GII Consulta Piluca 61 aos (CDI pT1cN0M0 + CID bajo grado RE y RP +. HER2 (+1) a los 55 aos). Madre falleci a los 83 aos y tuvo CM a los 59. Cmo clasificas esta familia? Qu probabilidad tiene Piluca

de ser portadora de una mutacin en BRCA? Le indicaras estudio gentico? Qu riesgo tiene su hermana Teresa de padecer CM a lo largo de la vida? La ta paterna acaba de ser DX de CM a los 69 aos, Modifica esto tu estimacin pronstica? Cmo clasificaras a esta familia? Seleccin de familias AR/MR 5-10% 20-25% 70-75% ESPORADICO FAMILIAR HEREDITARIO

Seleccin familias AR NO CUMPLE CRITERIOS DE Mujer con CM y CO sincrnico o metacrnico. ALTO RIESGO CM < 30 a. 1) Independientemente de la H familiar si: CM bilateral < 40 a. CRITERIOS DE MODERADO RIESGO Familiares de primer grado de personas afectas de cncer en>50familias con: CM bilateral + otro CM a < 30 a. UnCM caso

de CM entre 31-50 aos CM en el varn + CO 2 CM familiares con CM entre los 50-60 aos 2 CO a cualquier edad UnAmbos caso CM bilateral antes mayor de 40 aos casos diagnosticados de los 50 aos. 2) 2 ms familiares directos con una combinacin de cualquiera de las siguientes caractersticas de alto riesgo:

3) 3 ms familiares directos con CM y/o CO. Oncogua de consejo y asesoramiento genticos en el cncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net HFamiliar CM y/o CO Valoracin Riesgo R Poblacional Cribado poblacional Mx/2 a (50-69 a) R Moderado Agregacin Familiar R Alto Autoexploracin//m Expl clnica/12 m Mx +/- Eco (35 a)

Valorar Quimiopv Valoracin del riesgo de ser portador Valoracin del riesgo personal/familiar de cncer Qu probabilidad tiene Piluca de ser portadora de una mutacin en BRCA? Le indicaras estudio gentico? Datos de prevalencia de mutaciones en la poblacin/subgrupo (x ej en < 30 aos) Pobl. Gral. CM CM< 40 a 1 / 500 (0.2%) Szabo,97 1/ 50 (2%) Papelard, 2000 1 / 11 (9%) Loman, 2001 Varn CM

CO 1 / 20 (5%) Bashmam, 2002 1 / 10 (10%) Rubin, 98 Modelos empricos Modelos genticos Tabla de prevalencia Myriad www.myriadtest.com BRCAPRO http://www.utsouthwestern.edu/utsw/cda/dept47829/files/ 65844.html BOADICEA http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/boadicea/boadicea_home.html Qu riesgo tiene su hermana Teresa de

padecer CM a lo largo de la vida? Ta paterna recin DX de CM a los 69 aos 3 casos CM 2 casos de CM (ambos > 50 aos) Similar estimacin de riesgo Similar probabilidad de encontrar mutacin. Caso clnico II. Mara 36 aos REMITIDA POR SU ONCLOGO la edad de Por Menarquia 12 presentacin aos presencia segn la historia clnica de AF Por

No la ACO segundo y tercer deNo biopsias previasgrado de cncer de mama por lnea materna Nulpara Para asesorar a su hermana Esther sobre su 35 aos: CDI (MD) GIII 18x11mm, RE +, RP -, riesgo personal de cncer de mama HER 2 -. Tumorectoma + GC (0/1) FAC x 6 + RT + Tam CASO CLNICO II: Mara I ?

? II III MARIO(69) IV CDIS Con respecto al caso II 1-Existe indicacin de estudio gentico en esta familia? Qu tipo de herencia? Qu gen estudiaras?qu modelos de estimacin de riesgo utilizaras? 2-A quien seleccionaras como probando? 3-Qu probabilidad hay de encontrar 1 mutacin? 4- Se realiza el estudio gentico y no se ha detectado mutacin gentica. Discutir como se interpreta este resultado gentico y qu significa. 5- Su gineclogo le ha planteado a Mara la posibilidad de

realizarse una Ooforectoma bilateral profilctica. Qu le recomendaras? 6- Qu seguimiento recomendaras a las mujeres de esta familia teniendo en cuenta el resultado del estudio gentico? Qu gen estudiaras? Causas de susceptibilidad hereditaria al cncer de mama 5-10% 55-60% 20-30% 10-20% BRCA1 BRCA2 P53 PTEN CHECK2 ATM

<1% 15-20% 75-80% ESPORADICO FAMILIAR HEREDITARIO STK11 DESCONOCIDO Causas de susceptibilidad hereditaria al cncer de ovario 20% 8% 70% 10% 90%

ESPORDICO HEREDITARIO BRCA1 BRCA2 NHPCC OTROS 1-Existe indicacin de estudio gentico en esta familia? qu modelos de estimacin de riesgo utilizaras?Qu tipo de herencia? Qu gen estudiaras? I ? ? II BOADICEA 38% BRCAPRO 63% III

MARIO(69) IV CDIS 2-A quien seleccionaras como probando? quin es el probando ideal? 1.Aurora: CDIS alto grado 35 Edad ms joven al DX aosmiembro de la familia afectado Elegir 2.Carmen: Bilateralidad CDI a los 34 aos 3.Mara Hombres(1 afectados que acudi a la Dar ms valor

al CO > CM consulta): CDI a los 35 aos Tumores mltiples 4.Demetria: CDI 56 aos 5.Gabriela CDI 60 aos Estimar los datos de incidencia y prevalencia de CDIS en mujeres BRCA+(129) comparadas con mujeres de AR en las que no se haba encontrado mutacin (269) La mediana de edad para CDIS es ms joven en portadoras En BRCA1 la mayor parte son de alto grado, comedocarcinoma JAMA. 2005;293:964-969 El Objetivo era estimar la prevalencia de mutaciones en mujeres con CDIS no seleccionadas Es una familia no informativa por lnea

paterna Qu probabilidad hay de encontrar una mutacin? 47% 53% 26.3% Human Mutation 22:301-312(2003) El hecho de que slo haya CM diminuye la probabilidad de encontrar mutacin en BRCA1/2 410 familias espaolas Se realiza E. Gentico y no se detecta mutacin Estudio lnea germinal RESULTADO INFORMATIVO Mutacin patognica BRCA1/2 proband afecto

ESTUDIO NO INFORMATIVO Variante gentica de No mutacin patognica Significado Incierto Estudio directo familiares de riesgo Positivo Prevencin 1 y 2 10-15% Negativo Cribado poblacional Otros

Genes Azar mtodo fenocopia No Informativo Individualizar Investigar Le han planteado a Mara una SOBP, quiere saber nuestra opinin En portadoras de mutacin mortalidad CO/trompa

Riesgo de CM 50% Guilln J et al.ASCO/SSO Review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndroemes. Jorunal of Clinical Oncology. Oct 06 Es una familia sin mutacin identificada No hay CO en esta familia Recomendaciones basadas en la historia familiar: Seguimiento de AR de cncer de mama Autoexploracin mamaria mensual Exploracin clnica/6-12m (18 aos) Mamografa +/- ecografa anual (25 aos) RNM mama/anual No seguimiento CO

Riesgo de Cncer de Ovario en familias con resultado Indeterminado 199 probandos de familias con solo CM y resultado BRCA Indeterminado: N casos observados N casos esperados CM 19 6.07 CO 1 0.66

TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - CASO III: MERCEDES: CDI GIII RH+ Sobre el caso 3 Esta familia cumple criterios de alto riesgo? Indicaras un estudio gentico? Qu gen? A quien seleccionaras para estudio gentico? Quin de

las afectas seria mas probable que se tratara de una fenocopia? Se realiza estudio gentico y se detecta una mutacin patognica. Qu seguimiento recomendaras a las mujeres sanas portadoras? y a los hombres? Qu informacin daras a las afectadas de CM con respecto a su pronstico? Montse, tiene 40 aos, y es portadora sana. Nos pregunta si en base a este resultado adems de un cribado especfico, si debe modificar su estilo de vida para reducir su riesgo de cncer de mama y/o de ovario. Qu le recomendaras? Cumple criterios de AR? 1) Independientemente de la H familiar si: Mujer con CM y CO sincrnico o metacrnico. CM < 30 a. CM bilateral < 40 a. 2) 2 ms familiares directos con una combinacin de cualquiera de las siguientes caractersticas de alto riesgo: CM bilateral + otro CM >50 a CM < 30 a. CM en el varn

CM + CO 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 aos. 3) 3 ms familiares directos con CM y/o CO. Oncogua de consejo y asesoramiento genticos en el cncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - A quien seleccionaras como probando ideal? Con respecto al fenotipo (triple-) Fenotipo Prevalencia BRCA1

Lidereau R. (Cancer Res 2000) RE , alto grado < 35 aos 4/14: 29% Chang J. (Cancer Res 2001) RE-, alto grado, <45 aos 6/24: 25% Foulkes WD (J Natl Cancer Inst 2003) RE-, HER2-, <65 aos, Ashkenazi

17/72: 24% RE-, RP-, HER2- 20/177: 11% <50 sin h fam: 16% <50 con h fam: 29% >50 sin h fam: 0 >50 con h fam: 27% Kandel MJ (ASCO 2006) Realizamos EG a Luisa: Mutacin patognica en BRCA 1 que trunca protena. Qu informacin podemos darle con respecto a su pronstico? Verhoog, 98 Verhoog,99 Johannsson,98 Robson,99 Seynaeve,2004

Rennert,2007 NO DIFERENCIAS Sttopa-Lyonnet, 2000 Robson, 2004 PEOR ? BRCA1BRCA1- TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - BRCA1+

BRCA1- BRCA1+ BRCA1+ BRCA1+ BRCA1- Portadoras de BRCA 1 y 2 y riesgo de CM y CO BRCA2 BRCA1 Ca mama Ca ovario Ca mama Ca ovario

65% 39% 45% 11% BCLC Ford 94 Easton 95 65-87% 44-63% 52-84% 16-27% Chen 2007

57% 40% 49% 18% Espaola Milne 2008 52% 22% 47% 18% 70 aos

Antoniou 2003 Caractersticas de los tumores BRCA 1 GIII Medular P53+ La mayor parte CDI, GIII Subtipo medular < Componente ID (alto grado, comedocarcinoma) RE y RP P53 + Baja expresin HER2 Alta tasas mitosis Menor formacin tubular Palacios J, Honrado E, Osorio A, Cazorla A et al. Immunohistochemical characteristics difined by Tissue Microarray of Hereditary Breast Cancer Not Attributable to BRCA1 or BRCA2 Mutations: Differences from Brast Carcinomas Arising in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Clinical Cancer Research Vol 9, 3606-3614,2003

Caractersticas tumores BRCA2 Similar a espordicos pero mayor alto grado Baja expresin HER2 ER+, PR+ P53Baja expresin Ki67 Baja expresin ciclina A Aumento ciclina D Aumento CDKI, Bcl2 Crecimiento expansivo Menor formacin tubular

Pronstico equivalente al de la poblacin general (Lakhani, 98; Marcus,96;Vergooh,2000;Agnarsson,98) Caractersticas CO asociado BRCA1/2 Poco borderline y mucinoso Alto grado Componente slido Poca diferenciacin Sobreexpresin p53 Mejor pronstico Sunil R. Lakhani,1,2 Sanjiv Manek,3.Frederique Penault-Llorca,4 Adrienne Flanagan el al. Pathology of Ovarian Cancers in BRCA1 and BRCA2 CarriersClinical Cancer Research. Vol. 10, 24732481, April 1, 2004 Seguimiento de AR para portadoras sanas: Seguimiento recomendado a Montse HFamiliar CM y/o CO Valoracin Riesgo R Poblacional R Moderado

Agregacin Familiar Cribado poblacional Autoexploracin//m Mx/2 a (50-69 a) Expl clnica/12 m Mx +/- Eco (35 a) Valorar Quimiopv R Alto CMOH Prevencin 1 IQ reductora riesgo

Otros sndromes Prevencin 2 Quimioprevencin Individualizar seguimiento Autoexploracion/m (18 a) Expl clnica/6m (18 a) Mx +/- Eco /12m (25 a) RNM/ 12 m (25 a) Ca 125 + ETV/6m (30-35 a) Seguimiento de varones

Prstata: (Altamente recomendado) RR: 3- 7 TR +PSA/anual desde 40 aos CM: Autoexploracin mamaria Autoexploracin mamaria Consultar ante cualquier anormalidad Mx rutina no recomendada (exc ginecomastia) Colon: (BRCA1) Medidas de la poblacin general Pncreas, va biliar, estmagoNo se recomienda. Modificadores del estilo de vida Historia Reproductiva: Paridad: Datos contradictorios R: Jernstrm,1999 (BRCA 1 y BRCA2), Cullinane,2005 (Slo BRCA2) Tryggvadottir (BRCA2), Johannson 1998 (BRCA 1 y 2) R: Narod, 1995; Andrieu,2006 (slo en mujeres > 40 aos), Rebbeck (si embarazo <30 aos y en BRCA1), King (retraso inicio del CM) Lactancia: Proteccin en BRCA1(si >1ao un 45%) pero no en BRCA 2 (Jernstrm 2004). No reduccin del riesgo (Andrieu,2006) Edad al primer hijo: relacin no tan clara como en poblacin general y puede ser diferente entre genes (Andrieu, 2006) Edad Menarquia: edad precoz mayor riesgo de CM en BRCA1 (Kotsopoulos, 2005) Estilo de Vida:

Exposicin a radiacin: RX de torax: mayor riesgo (Andrieu, 2006) Mamografia: no mayor riesgo (Narod, 2006) Obesidad en jvenes : factor de riesgo (Kotsopoulos, 2005) Actividad fsica, peso normal en la menarquia y bajo peso al nacer : factores asociados con retraso en la edad al diagnstico (Kotsopoulos, 2005) 36 0 39 0 38 81 Tm. abdominal? 2 40 41 0 0 T. esofago Ca. ORL

(fumadores) 37 0 27 0 8 87 Carmen 9 <71 Leucemia 71 a Lidia 29 69 IAM

28 0 30 70 Tm cerebral 40 a 32 0 Sandra + 2 42 0 2 0 1 56

CM Bilateral (41,46) 15 0 10 60 dx.36a CM Laura 19 0 11 58 22 0 12 53

Anemia 13 49 5 33 16 7 33 29 Anemia Cronica 17 0 Neoplasia Abdominal d. 4 aos 18 35

25 0 14 33 38 0 anemia Ca. ORL cronica fumador/enol. Angela 4 3 4 1 1 d. 4 m. diarrea leucemia 14 MESES

31 0 IAM 43 37 44 30 45 38 20 0 2 21 0 23 19

24 28 26 0 48 26 CASO 4 46 3 aos 35 0 34 0 Caso 4 Est indicado estudio? Qu gen/es? Quin es el mejor probando?

Carmen 57, presenta 3 neo de mama (MD). Es un CDI GIII de 7mm, RH y HER2 -. Ki 67 +. Discutir opciones terapeticas Junio 08 Carmen se IQ de una neoplasia gstrica difusa (59 aos), Modifica esto el seguimiento de los familiares? Laura 35, en la SOBP se DX cistoadenocarcinoma seroso bilateral. Le han recomendado THS, qu le recomendaras? ngela, 30, Ha llevado ACO durante 9 aos antes del 1 embarazo y ahora lleva tomndolos desde hace 2. Debe suspender este tratamiento hormonal? Sandra, 38. Desea tener un hijo y nos pregunta opciones para que su futura descendencia no sea portadora de la mutacin. Recomiendas algn tipo de tratamiento quimiopreventivo a ngela, Sandra o Laura? Cules? Valoracin familiar SE REALIZA ESTUDIO GENTICO P53 EN CARMEN: NO SE DETECTA MUTACIN EN P53 CUMPLE CRITERIOS DE AR PARA TESTAR BRCA SE DETECTA UNA MUTACIN PATOGNICA EN BRCA 2 Probando ideal

AFECTADOS VIVOS CARMEN: CM bilateral LIDIA: CM 36 aos 3 tumor en Carmen Mastectoma (tejido ya irradiado) Comentar con la paciente la opcin de mastectoma contralateral profilctica en el mismo tiempo quirrgico Riesgo de CM Contralateral : *3% / ao *Riesgo a 10 a. 32% 4 DX: Neoplasia gstrica difusa Es un nuevo DX con mal pronstico Probablemente marcar el pronstico vital Recomendaras gastroscopia???? Laura: SOBP con Cistoadenoma bilateral. THS? Su uso en periodos cortos no disminuye el beneficio que la ciruga aporta a la disminucin de riesgo de

padecer CM (Rebbek TR. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after SOBP in BRCA1 and BRCA2 mutations carriers. The PROSE stydy group. J Clin Oncol 2005) Postmenopasicas (BRCA1) no est asociado a riesgo CM Los datos de Eisen son insuficientes para llevarlos a la prctica diaria. Precaucin a lo hora de prescribir THS en portadoras de mutacin. Eisen A et al. Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA1 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst 2008;100:1361-67. Rowan T. Menopausal Hormone Therapy in BRCA1 Mutation Carriers: Uncertainty and Caution. JNCI. Sept 2008 ngela 30 aos: Debe suspender la toma de ACO? E. Observacionales: asociacin entre ACO y Riesgo CO (poblacin general)y Riesgo CM (poblacin 1.3-1.4 y portadoras)

Cncer de MAMA: *El Riesgo de CM a los 10 aos de finalizar el tto en la poblacin general pero no en portadoras (Brohet JCO, 2007) *No R CM en BRCA2 pero s en BRCA1 aunque parece que slo entre las mujeres que comenzaron su uso < 75 y > 5 aos (Narod 2002) Cancer de OVARIO: *Al menos 4 estudios demostraron disminucin de riesgo (Narod 98, Narod 01, Whittemore 2004, Mc Guire 04) pero Modan et al describieron datos contradictorios *En portadoras su uso prolongado 5% anual el riesgo de CO (Whittemore AS. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. BR J Cancer 2004; 91(11): 1922-15) Uso de ACO: mayor riesgo de CM. HR=1.47 No se confirma la reduccin del riesgo despus de suspender el tto. Mayor riesgo de CM a mayor tiempo de tto, sobretodo antes del primer hijo asociado a un mayor riesgo de CM. Efecto ms marcado para BRCA2 Estudios Retrospectivos Datos no concluyentes No indicados como tto quimiopreventivo del CO Sandra 38 aos desea hijo no portador Adopcin

Donacin de vulos DGPI: Edad lmite: 40 aos Estudio de infertilidad realizado Precisa estimulacin ovrica (Riesgo CM/Ovario) Tratamientos quimiopreventivos 4 ensayos TAM vs placebo (CM) 1 ensayo Raloxifeno vs placebo (CM) No se de forma Ensayos conrecomienda IA en marcha 0 ensayos de prevencin CO Ensayos clnicos

Resultados: rutinaria RR 0.62 (CM) Misma mortalidad Reduccin slo en tumores RH + Efectos adversos NSAPB-P1 en portadoras (King 2001) BRCA2 (n= 11): Beneficio similar a No portadoras BRCA1 (n=8): No reduccin riesgo CM

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