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Sesin formativa de cncer de pulmn precoz Estadios precoces. Microctico. Otras patologias torcicas Nuevos retos en CPCP, mesotelioma y timoma Manuel Dmine Jefe Asociado del Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Fundacin Jimnez Daz Coordinador del rea del Cncer. Instituto de Investigacin Sanitaria- Fundacin Jimnez Daz (IIS-FJD). Coordinador de Oncologa de Tumores Torcicos. Oncohealth Institute 1 #SEOM2018 Disclosure Information Advisory Role: Astra-Zeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, MSD, Roche Speaking: BMS, Boehringer Ingelheim, MSD, Pfizer, Roche #SEOM2018 CARCINOMA DE PULMON DE CLULAS PEQUEAS La incidencia ha decrecido hasta < 15% de todos los subtipos de cncer de pulmn. La incidencia en mujeres ha aumentado Ratio hombres/mujeres 1:1 Muertes al ao 150 000 US 40.000 Europa 3000 Espaa Solo un tercio permanecen en enfermedad limitada SM con tratamiento ptimo en EL es 15- 20 meses, EE 8 -10 meses 3 #SEOM2018 Evolucin del tratamiento CPCP

Enfermedad limitada Perry NEJM 1987; Pignon NEJM 1992; Warde JCO 1992;Turrisi NEJM 1999; Auperin NEJM 1999; Pujol BJC 2000 Macaux Lung Can 2000; Fried JCO 2004; Faivre-Finn Lancet Oncology 2017 4 #SEOM2018 Evolucin del tratamiento CPCP Enfermedad Extendida Evans JCO 1985; O Brien J CO 2016 ; Slotman NEJM 2007; Rossi JCO 2012; Slotman- Lancet 2015; Antonia -Lancet Oncology 2016 5 #SEOM2018 Alteraciones moleculares en CPCP y comparacin con adenocarcinoma y carcinoma escamoso Most common inactivating mutations at TP53, RB and Notch Very few actionable driver mutations of kinase signalling 1.George et al. Nature 2015; 2. Modified from Pietanza, Nature Genetics 2012; 3. Rudin CM et al. Nature Genetics 2012 #SEOM2018 Biomarcadores y estrategias terapeticas en CPCP Nat Rev Clin Oncol. 2017 Sep;14(9):549-561. #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Limitada Ensayo Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) Nivolumab-ipilimumab STIMULI

Platino-etoposido x 4 RT + PCI R II (en marcha) 260 II (en marcha) 750 I (en marcha) 80 Observacin Durvalumab- Tremelimumab ADRIATIC Platino-etoposido x 4 RT + PCI Durvalumab Placebo R NCT02402920 Platino-etopsido + RT Platino-etopsido + RT + pembrolizumab #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Extendida Ensayo CA 184-156 Reck, JCO 2016 IMpower 133 Horn, NEJM 2018

Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG % mSLP (meses) mSG (meses) Platino-etopsido + ipilimumab III 1.132 62 4,6 11 62 4,4 HR 0,85 p= 0,0161 10,9 HR 0,94 p= 0,3775 201 60.2 5.2 12.3

202 64.4 4.3 HR 0.70 p= 0.017 10.3 HR 0.70 p = 0.0069 Platino-etopsido + placebo Carboplatino-etopsido + atezolizumab Carboplatino-etopsido + placebo I/III #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Extendida. IMpower 133 Fase 1/3, atezolizumab + carboplatino + etoposido #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Extendida. IMpower 133 Fase 1/3, atezolizumab + carboplatino + etoposido #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Extendida Ensayo CASPIAN Esquema de tratamiento Fase Platino-etopsido + durvalumab + tremelimumab III Reclutamiento cerrado

Platino-etopsido + durvalumab Platino-etopsido KEYNOTE-604 Platino-etoposido + pembrolizumab III Reclutamiento cerrado Platino-etoposido REACTION Platino-etopsido pembrolizumab MCC-18914 Platino-etopsido seguido de radioterapia torcica nivolumab-ipilimumab NCT02402920 Platino-etopsido + radioterapia pembrolizumab II (en marcha) I/II (en marcha) I (en marcha) #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1 lnea Enfermedad Extendida. Mantenimiento Ensayo Esquema de mantenimiento tras induccin Fase Paciente s (n)

Gadgeel, J Thor Oncol 2018 Pembrolizumab II 45 Nivolumab III (en marcha) CheckMate 451 Nivolumab + ipilimumab RG % mSLP (meses) mSG (meses) 4,7 9,4 810 Placebo #SEOM2018 Ensayos con Anti PD1/PD-L1 en monoterapia Pacientes Pretratados Ensayo CheckMate 032 Antonia, Lancet Oncol 2016 KEYNOTE-028 Ott, JCO 2017

KEYNOTE-158 Chung, ASCO 2018 Goldman ASCO 2018 Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) mSLP (meses) / SLP 1 ao mSG (meses) / SG 1 ao Nivolumab I/II 98 10% 1.4 4.4/33% Pembrolizumab Ib 24 33,3 1,9 9,7/37,7%

18,75 2/16,8% Pembrolizumab II 107 PD-L1+: 36 2,1/28,5% 14,9/53,1% PD-L1: 6 2,9/8,2% 5,9/30,7% 9.5 1.5 4.8 Durvalumab I/II 21 #SEOM2018 Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados CheckMate 032: Nivolumab ipilimumab in Advanced SCLC Patients with SCLC 1 prior platinum-containing regimen (1 or 2 prior therapies for randomized cohort) PD-L1 unselected NON-RANDOMIZED COHORT RANDOMIZED COHORT Randomize 3:2

Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 98) Until disease progression or unacceptable toxicity Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg IV Q3W for 4 cycles (n = 61) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 147) Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg IV Q3W for 4 cycles (n = 95) Nivolumab 3mg/kg IV Q2W until disease progression or unacceptable toxicity Until disease progression or unacceptable toxicity Nivolumab 3mg/kg IV Q2W until disease progression or unacceptable toxicity Primary objective: ORR per RECIST v1.1 Database lock: March 30, 2017 Rizvii WCLC 2017l. Oral presentation ORR = objective response rate; PD-L1 = programmed death ligand 1 #SEOM2018 15 CheckMate 032: Nivolumab Ipilimumab in Advanced SCLC

ORR by Subgroups Pooled Cohorts #SEOM2018 Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados CheckMate 032: Nivolumab Ipilimumab in Advanced SCLC OS Non-Randomized Cohort 100 Events/number at risk Median OS, months (95% CI) Minimum follow-up,a months Nivolumab 82/98 4.1 (3.0, 6.8) 19.6 Nivolumab + Ipilimumab 47/61 7.8 (3.6, 14.2) 20.2 90 80 OS (%) 70 60 50 1-yr OS = 40% 40

2-yr OS = 26% 1-yr OS = 27% 30 20 10 2-yr OS = 14% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Number of patients at risk Nivolumab 98 56

39 35 26 21 17 12 7 7 6 4 4 0 Nivolumab + Ipilimumab 61 43 33 28 24 21 19 16 14 7

3 1 1 0 OS = overall survival; aBetween first dose and database lock; follow-up shorter for patients who died prior to database lock #SEOM2018 17 CheckMate 032 Exploratory TMB Analysis Nivo Ipi in Previously Treated SCLC 100 Nivolumab OS, % 75 ORR, % 50 Median OS (95% CI), mo 50 Low TMB Med TMB High TMB 3.1 (2.4, 6.8) 3.9 (2.4, 9.9) 5.4 (2.8, 8.0)

1-y OS = 35.2% 1-y OS = 26.0% 25 1-y OS = 22.1% 40 0 0 30 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Nivolumab + ipilimumab 20 100 10 Median OS (95% CI), mo Low TMB Med TMB High TMB 3.4 (2.8, 7.3) 3.6 (1.8, 7.7) 22.0 (8.2, NR)

75 0 TMB-evaluable Low TMB Medium TMB High TMB 1-y OS = 62.4% 50 n 133 78 42 27 44 25 47 26 1-y OS = 23.4% 25 Nivolumab Nivolumab + ipilimumab Antonia S WCLC 17 Abs 11063 1-y OS = 19.6% 0 0 3

6 9 12 15 18 21 #SEOM2018 Months 24 27 30 33 36 Ensayos con inmunoterapia CPCP Pacientes Pretratados Ensayo CheckMate 331 AFT-17 Esquema de tratamiento Fase Nivolumab III (en marcha) Topotecn o amrubicina Pembrolizumab II (en marcha) Topotecn Atezolizumab IFCT-1603 II (en marcha) Topotecn Carboplatino-etopsido MISP-MK3475

Pembrolizumab + paclitaxel II (en marcha) PembroPlus Pembrolizumab + irinotecn I/II (en marcha) CA001-030 BMS-986012 nivolumab I/II (en marcha) BMS-986012: anti-(ganglioside) fucosyl GM-1. #SEOM2018 BEYONG PD-1/PD-L1 Pathway: TLR9 agonist Lefitolimod Activation of innate and adaptive immunity by TLR9 activation. Mechanism of action of MGN1703 (Lefitolimod) J Clin Invest. 2007 May;117(5):1184-94.; J Cancer Res Clin Oncol, 140: 1615-24, 2014. #SEOM2018 BEYONG PD-1/PD-L1 Pathway: TLR9 agonist Lefitolimod SG en dos subgrupos predefinidoss Pacientes con numero bajo de clulas activadas CD86+ B cells (HR = 0.59) Primary endpoint not met in ITT population Pacientes con EPOC (HR = 0.54)

#SEOM2018 2017 ESMO, 1527O Emerging Therapies in SCLC: Cell surface targets Rovalpituzumab Tesirine Tarextumab Vismodegib Sonidegib Taladegib Modified from Bunn P. et al. JTO 2016 #SEOM2018 Emerging Therapies in SCLC: Cell surface targets Via NOCTH: DLL3 #SEOM2018 Via NOCTH: DLL3 ROVA- T. ENSAYOS EN PACIENTE PRETRATADOS Ensayo Rudin Lancet Oncology 2017 NCT01901653 Lnea Fase Pacientes (n) RG % mSG (meses) 1 2 lineas previas I

74 Todos 18 Todos 4.6 DLL3 High 38 DLL3 High 5.8 DLL3 Low 2.7 Carbone ASCO 2018 TRINITY > 2 Lneas 77% 3 LINEAS 23% 4 LINEAS II 339 Todos 18 Todos 5.6 DLL3 High 19.7 DLL3 High 5.7 Toxicidad Fotosensibilidad 35%, Derrame pleural 28%, edema 26%. Muertes txicas 3%. Solo 66% recibi las dos dosis programadas 24#SEOM2018 Lurbinectedin (Zepsyre, PM1183) IN SCLC PHASE IB Nuevo inhibidor de la transcripcin , induce ruptura de doble cadena de ADN generando apotosis y modulando el microambiente ATLANTIS Trial (phase 3) Key patient inclusion criteria SCLC relapsed 30 days after standard first-line platinumbased chemotherapy (n=600)

R 1:1 Lurbinectedin (PM01183) + Doxorrubicin (40mg/m2) (up to 10 cycles) PM1183 alone maintenance at 3.2 mg/m2 q3w until PD CAV or Topotecan Primary endpoint: PFS #SEOM2018 Tratmiento CPCP 3 Lnea Anlotinib nuevo TKI VEGFR, c-Kit, PDGFR, FGFR 26 #SEOM2018 Otras Estrategias Inhibidores PARP: Beneficio modesto SLFN-11: niveles altos mejora resultados veliparib Inhibidores Aurora quinasa Beneficio modesto C-myc: positivos mejora resultados alisertib Inhibidores EZH 27#SEOM2018 2018 Impower 133: Atezo + CE aumenta SLP y SG 2018 Nivolumab obtiene aprobacion por FDA en recaida Agosto 18 2016

Nivolumab-ipilimumab incluido en guas NCCN en recaida 2A 2015 Slotman: RT Torcica en respuestas en trax y extratorcicas 2012 PE equivalente a CE 2007 Slotman: PCI aumenta SG en repondedores 2006 TOPOTECAN autorizacin en recaida 2006 Platino- irinotecan alternativa a platino etoposido 2001 1991 2 frmacos > 1 ; 3 = SG que 2, >6 ciclos no beneficio 1980 Evans: CDDP-VP16 estndard 2 meses CMP - EE 8-10 meses #SEOM2018 Conclusiones El tratamiento estndar del CMP no ha cambiado durante dcadas El mayor conocimiento de la biologa molecular est permitiendo el diseo de nuevas estrategias que estn mostrando resultados prometedores

Inmunoterapia: Nivolumab est aprobado por FDA (Agosto 2018) para su uso en segunda o tercera lnea. Nivo-ipilimumab mejora los resultados (NCCN recomendado). CheckMate 032 Atezolizumab aadido a carboplatino-etoposido produce un aumento significativo de la SG y SLP en EE. Estudio IMpower 133. El mayor avance en dcadas preguntas por responder: combinaciones con quimio, doble IO, duracin, eleccin de mejores biomarcadores predictivos. El Ac conjugado ROVA T ha mostrado una actividad prometedora en monoterapia en 3 lnea y sucesivas. Primera terapia dirigida en DLL3 +. Otras terapias dirigidas incluyen: Lurbinectedina, inhibidores PARP, Inhibidores de aurora kinasa, inhibidores EZH2 etc. En un futuro cercano la eficacia de los tratamientos mejoraran basndose en biomarcadores predictivos #SEOM2018 MESOTELIOMA Incidencia baja (19 casos/1.000.000 habitantes/ao) Entre 2016 - 2020 se producirn 264 muertes/ao en Espaa Mediana de supervivencia : 12 meses y y una supervivencia a los 5 aos < 5% Epitelioide (70-80%), mixto o bifsico (10-15%), sarcomatoide (10%) TRATAMIENTO Ciruga estadios I y II (20%) QT induccin Ciruga RT (opcional) Tipo ciruga controvertido Pleurectoma/decorticacin Neumonectomia extrapleural (EStudio MARS peores resultados) Tratamiento trimodal si es posible: mejores resultados Irresecables 80%: Quimioterapia cisplatino-pemetrexed Desde 2004 no frmacos nuevos aprobados #SEOM2018 Mesotelioma Inhibidores de la angiogenesis Indication Author Agents Phase N

Outcome SWOG SO509 Garland, JTO 2011 Cediranib II 54 ORR 9%, PFS 2.6 m OS 9.5 m Papa, JTO 2013 Sorafenib II 50 ORR 6%, PFS 5.7 m CALGB 30307 Dubey JTO 2013 Sorafenib II 51 ORR 6% PFS 3.6 OS 9.7 m Nowak, JTO 2012 Sunitinib II 53 ORR 12% PFS 3.5 OS 6.1 m CALGB 30107

Jahan, Lung Cancer 2012 Vatalanib II 47 ORR 6% PFS 4.1 OS 10 m Buikhuisen, JTO 2016 Axitinib + Platin pem Platin pem rII 25 ORR 36% vs18% PFS 5.8m vs 8.3 M(p= 0,73) OS 18.9 vs 18.5(p=0.79) SWOG S0905 Tsao, ASCO 2018 Cediranib + Platin pem Platin pem rII 92 ORR 26 vs 18% (p= 0.48) PFS: 7.2 vs 5.6 m HR 0.69 (p=0.096) OS 10 vs 8.5 m HR 0.8 ( p= 0.44) LUME-Meso II Grosso JCO 2017 Nintedanib + Platin pem Platin pem rII 87

ORR 57% vs 44.2 PFS 6.8.vs 5.7 m HR 0.49 (p=0.0056) OS 20.6 VS 15.2 m HR 0.7 (p= 0.319) LUME-Meso III Scagliotti, WCLC 2018 Nintedanib + Platin pem Platin pem III 458 ORR 45% vs 43% PFS 6.8 vs 7 m HR 1.01 (p=0.914) OS 14.4 vs 16.1 mHR 1.12(p= 0.538) MAPS Zalcman, Lancet 2016 Bevacizumab + Platin pem Platin pem III 448 ORR: NR PFS 9.2 vs 7.3 m HR 0.61 (P< 0.0001) OS 18.8 vs 16.1HR 0.77 (p=0.0167) Was it the right drug? Are VEGFR TKIs effective? Pre-treated, single agent First line combination with cisplatin/ pemetrexed #SEOM2018 Nuevas estrategias en el tratamiento del Mesotelioma Other novel targets #SEOM2018

Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma en 1 lnea Ensayo Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) mSLP (meses) mSG (meses) NIBIT-MESO-1 Calabro, Lancet Resp Med 18 Durvalumab + tremelimumab II 40 27,5 8 16,6 DREAM Nowak, WCLC 2018 Cisplatino-pemetrexed + durvalumab seguido de durvalumab de mantenimiento (cada 3 semanas X 52 semanas) II 54

46 6.2 NA 12 M: 65% NA: No alcanzada 33#SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma en 1 lnea Ensayo CheckMate 743 Esquema de tratamiento Fase Nivolumab + ipilimumab III (en marcha) Cisplatino o carboplatino-pemetrexed NCT02784171 Canad NCT 02784171 Cisplatino-pemetrexed pembrolizumab Cisplatino-pemetrexed + pembrolizumab Pembrolizumab IIB (en marcha) II (en marcha) Cisplatino-pemetrexed 34#SEOM2018 Ensayo Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma previamente tratados

Monoterapia Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) mSLP (meses) mSG (meses) Tremelimumab ii 29 7 6.2 10.7 DETERMINE Maio, Lancet Oncol 2017 Tremelimumab IIb 571 4,5 2,8 7,7

1,1 2,7 7,3 HR 0,92 p= 0,408 KEYNOTE-028 Alley, Lancet 2017 Pembrolizumab Ib 25 20 5,8 18 University of Chicago Desai, ASCO 2018 Pembrolizumab II 64 22 PD-L1+ 43 PD-L1 7 4,1 10,1 Estudio uso expandido Australia y Suiza Metaxas JTO in press

Pembrolizumab Uso expandido 93 19 PD-L1+ 46 3,1 PD-L1+ 5,6 7 Nivo-MES Quispel Janssen, JTO 2018 Nivolumab II 34 26 2,6 11.8 JAVELIN Hassan, ASCO 2018 Avelumab Ib 53 9,4 PD-L1+ 18,8 PD-L1 7,4 4,1 PD-L1+ 5,3

PD-L1 1,7 10,9 PD-L1+ 22 PD-L1 10,2 NCT01649024 Calabro Lancet Oncol 2013 Placebo #SEOM2018 Ensayos en marcha con inmunoterapia Mesotelioma Previamente tratados Monoterapia Ensayo Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) CONFIRM Fennel, Trials 2018 Nivolumab Placebo III (en marcha) 336 Pembrolizumab III (en marcha) PROMISE 142

Gemcitabina o vinorelbina #SEOM2018 Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma previamente tratados Combinaciones Ensayo INITIATE Bass, IMIG 2018 MAPS 2 Scherpereel, IMIG 2018 Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) mSLP (meses) mSG (meses) Nivolumab + ipilimumab II 34 30 NA NA Nivolumab

II 125 16,7 4 11,9 25,9 5,6 15,9 Nivolumabipilimumab #SEOM2018 Ensayos en marcha con inmunoterapia Mesotelioma Previamente tratados Combinaciones Ensayo NCT03075527 NCT03126630 Esquema de tratamiento Fase Atezolizumab + bevacizumab II (en marcha) Anetumab Ravtansine + Pembrolizumab I/II (en marcha) Pacientes

(n) 134 pembrolizumab #SEOM2018 Mesotelioma. Terapias Dirigidas contra Mesotelina Autor Hassan Clin Can Res 2014 Hassan Mol Targ & Can Ther 2018 Kindler WCLC 2017 NCT03126630 Esquema de tratamiento Lnea Fase Pacientes (n) RG (%) mSLP (meses) mSG (meses) Amatuximab + Cis-pem 1 II 89 40

6.1 14.2 Anetumab Ravtansine + Cis-pem 1 Ib 17 50 NR NR Anetumab Ravtansine 2 rII 166 8.4% 6.1% 4.3. 10.1 4.5 Hr 1.22 (p= 0.859 11.6 (p= 0.721) Vinorelbina Anetumab + pembrolizumab pembrolizumab 87 2

rI/II (en marcha) NR: No reportada 132 #SEOM2018 BB CONCLUSIONES MESOTELIOMA El tratamiento estndar sigue siendo cisplatino pemetrexed Nintedanib + cisplatino- pemetrexed no aporta beneficios. Inhibidores inmuno-check points han demostrado una actividad variable en mesotelioma - Anti CTLA-4 en monoterapia no es efectivo - Monoterapia con anti PD-1 son activos - Actividad prometedora con combinaciones CTLA-4/PD-1 O PD-1 + quimioterapia - Guas NCCN incluyen Pembrolizumab e ipilimumab + nivolumab en pacientes pretratados - Son necesarias estrategias para seleccionar a los pacientes y maximizar el beneficio con la menor toxicidad Las terapias dirigidas contra mesotelina muestran resultados prometedores aunque son muy precoces Otras estrategias estn en desarrollo inicial: Inhibidores EZH, HSP 90, BAP, vacunas, virus oncolticos #SEOM2018 Neoplasias epiteliales del Timo Timoma y Carcinoma tmico

Su incidencia es muy baja (1,7 casos/1.000.000 habitantes/ao). Se suelen asociar a enfermedades autoinmunes, TRATAMIENTO Ciruga radioterapia en los tumores resecables Irresecables: quimioterapia ms radioterapia Estadios IV: Quimioterapia Quimioterapia primera Lnea: Timomas 30% (miastenia gravis, aplasia pura de clulas rojas, hipogammaglobulinemia) Excepcional en carcinoma tmico Timomas: CAP Carcinoma Tmico: carboplatino-paclitaxel Tratamiento de segunda lnea: Quimioterapia en monoterapia (pemetrexed, etopsido, amrubicina, capecitabina/gemcitabina) Inhibidores multiquinasa como sunitinib y everolimus. #SEOM2018 Timoma y Carcinoma tmico Sunitinib en segunda lnea Design n schedule

ORR/DCR PFS / OS Thomas et al Lancet Oncol 15 phase II 25 4-2 week 26% / 91% 7.2 m / NR Remon et al Lung Cancer 15 retrospective 20 (7 centers) various 20% / 55% 3.3 m / 12.3 m KOSMIC WCLC 2018 phase II 25 (2 centers) 2-1 week 21.7% / 84% 15.1 m / NR #SEOM2018

Timoma y Carcinoma tmico Inmunoterapia El desarrollo de la IO ha llegado ms tarde debido a que las enfermedades autoinmunes pueden empeorar con IO Expresin de PD-L1 suele ser alta. Timomas vara entre el 23 y el 94%, segn los estudios. Carcinoma tmico la expresin es menor, situndose entre el 34 y el 75%. Esquema de tratamiento Lnea Giaccone Lancet Oncology 2018 Pembrolizumab Cho JCO 2018 Pembrolizumab Autor Rajan JTO 2017 NCT03076554 NIVOTHYM EORTC Fase Pacientes (n) RG (%)

mSLP (meses) mSG (meses) Al menos 1 lnea II 41 CT 22,5% 4.2 PD-L1 + 24 PD-L1 2.9 24.9 PD-L1 + NA PD-L1 15.5 Al menos 1 lnea II 33 CT 26 T7 21.2 19.2 28.6 6.1 6.1 6.1 CT 14.5 T NA CT 15% T 75% Avelumab

2 II 8 CT 1 T7 50% NR NR 5 (71.4%) abandono de tratamiento por miositis Nivolumab + ipilimumab 2 II (en marcha) 55 Toxicidad Tox 3-4 IR 15% 3 pac abandono tto Tox 3-4 IR CT: Carcinoma Tmico, T: Timoma, NA: No alcanzada, NR: No reportada #SEOM2018 Timoma y Carcinoma tmico Anticuerpos anti-PDL-1 (probody) Anticuerpos anti-PD-L1 (probody), que actan como prodrogas que se activan por proteasa solamente en el microambiente tumoral, y no en tejidos sanos, reduciendo la toxicidad inmunorrelacionada.

CX-072 es un frmaco probody anti-PD-L1 que ha mostrado eficacia y disminucin de toxicidad en modelos preclnicos de autoinmunidad. PROCLAIM-CX-072 es un estudio fase I en tumores slidos ( Autio, ASCO 18). 22 pacientes tratados con varias lneas 2 presentaron toxicidad grado 3-4 (neutropenia febril y aumento de transaminasas). 17 pacientes valorados: 2 han presentado remisin parcial (1 timoma). Actualmente se est realizando un estudio de combinacin de este frmaco con ipilimumab. #SEOM2018 Tumores epiteliales del timo CONCLUSIONES El tratamiento quimioterpico no ha cambiado en las ltimas dcadas. Sunitinib ha mostrado ser eficaz en segunda lnea La inmunoterapia ha mostrado ser muy eficaz, pero con una toxicidad inmunorrelacionada mayor que en otras neoplasias debido a la alta frecuencia de enfermedades autoinmunes, Es necesaria una exhaustiva evaluacin autoinmune previa y una monitorizacin muy cercana . Los anticuerpos anti-PD-L1 probody (CX-072) pueden disminuir esta toxicidad, resultados muy preliminares #SEOM2018 Gracias #SEOM2018

Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados CheckMate 032: Nivolumab Ipilimumab in Advanced SCLC Summary of Safety Pooled Cohorts Nivolumab (n = 245) Any grade, % Grade 34, % Nivolumab + Ipilimumab (n = 156) Any grade, % Grade 34, % Any TRAEs 55 12 73 37 TRAEs leading to discontinuation 3 2 13 10 Skin 16 <1 36 6 Endocrine

8 0 21 3 Hepatic 6 2 12 6 Gastrointestinal 5 0 24 8 Hypersensitivity/infusion reaction 5 0 1 0 Pulmonary 3 2 4 3

Renal 1 <1 1 0 Select TRAEs by category Grade 34 select TRAEs that resolved, %a 45 78 #SEOM2018 47 IMPULSE: phase 2 study of Lefitolimod #SEOM2018 2017 ESMO, 1527O Tratamiento quimioterpico de timoma y carcinoma tmico Reference Study population Study treatment ORR OS Bonomi et al 1993 21 patients

Cisplatin 50 mg/m2/3 wks 10% 76 w Highley et al 1999 15 patients Ifosfamide 1.5 g/m2 5 dd/3 wks 46.2% 5y OS 57% Loeher et al 2006 27 patients (11 CT) Pemetrexed 500 mg/m2/3 wks 17% NR Reference Study population Study treatment ORR OS Fornasiero et al., 1991 37patients ADOC: cisplatin, doxorubicin, vincristina and cyclophosphamide; 92

15 Loehrer et al 1994 30 patients CAP: cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide; 50 38 Kim et al 2004 22 patients CAP-P: cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, prednisone 77 NR Giaccone et al 1996 16 patients PE: cisplatin, etoposide 56 4.3 y Loehrer et al 2001 28 patients VIP: cisplatin, etoposide, ifosfamide; 32 31.6 m Lemma et al 2011 46 patients

carboplatin Paclitaxel ORR 42.9 (T) ORR 21.7 (TC) 20 m Hirai et al 2015 40 patients carboplatin Paclitaxel 36 7.5 m #SEOM2018 TIMER TIMER Tratamiento de timoma y carcinoma tmico Terapias dirigidas Reference Study population Study treatment ORR Kurup et al 26 Gefitinib 4% Beadano et al 18

Erlotinib + bevacizumab 0% Giaccone et al 7 Imatinib 0% Zucali et al 35 Everolimus 1 CR/2 PR Giaccone et al 41 Belinostat 8% Rajan et al 49 Cixutumumab 14% #SEOM2018 TIMER Tratamiento de timoma y carcinoma tmico Sunitinib en pacientes pretratados #SEOM2018

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