les suspensions

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LES SUSPENSIONS Dr CHIKH PLAN DU COURS I. DFINITION II. AVANTAGES ET INCONVNIENTS DE LA FORME SUSPENSION III. VOIE DADMINISTATION IV. FACTEURS INTERVENANTS DUR LA STABILIT PHYSIQUE DES SUSPENSIONS V. FORMULATION DES SUSPENSIONS

VI. FABRICATION VII.CONTRLES I- DFINITION: Ce sont des systmes disperss contenant deux phases: une phase interne constitue par un solide, finement divis dans une phase externe liquide dans laquelle il est insoluble. Ces deux phases ont une tendance naturelle se sparer pour donner un sdiment plus ou moins compact. La phase liquide peut tre aqueuse ou huileuse. Le diamtre des particules est ,en gnrale, compris II- AVANTAGES ET INCONVNIENTS:

Forme intressante pour les P.A insolubles (prdnisolone) Peut diminuer le got dsagrable dun P.A (chloramphnicol) Pas de difficults la dglutition => Forme intressante en pdiatrie. La stabilit chimique du PA peut tre amliore. ( oxyttracycline) Possibilit de ralisation des formes retards.( Insuline retard) En ce qui concerne la biodisponibilit, les suspensions se situent bien avant dautres formes solides. Problmes dinstabilits physiques et de

III- VOIE DADMINISTRATION: Orale: antiacides , antibiotiques ,agents radio opaques Topique: lotions Parentrale: IM,SC,ID, Intra articulaire formes retards de Peni G , hormones (insuline ,testostrone) Oculaire: AIS (prdnisolone, dexamthasone..)

Auriculaire et nasale. IV- FACTEURS INTERVENANT SUR LA STABILIT DES SUSPENSIONS: 1.MOUILLABILIT: Phnomne de surface. Peut tre apprci par la mesure de langle de contact . Valeur dpend de lnergie de surface aux LA trois interfaces: - air /liquide (LA) SA - Solide/air (SA) - Solide /liquide (SL)

Air SL Liquide Solide Relation de YOUNG SA = SL + LA Cos . Travail dadhsion: WSL = LA (1+Cos ) Si WSL < LA => > 90 (mouillage nul). Si WSL = LA => Cos = 0 et = 90 (mouillage imparfait).

Si WSL > LA => Cos 1 et 0 (mouillage parfait). Mauvais mouillage => flottation des particules solides la surface du liquide. Mouillage dpend essentiellement de la valeur de la tension superficielle du liquide. Plus la tension superficielle du liquide est faible et plus le mouillage est plus parfait . => ajout dagents mouillants capables dabaisser LA (tensioactifs) et donc favoriser le mouillage . 2. CROISSANCE DES CRISTAUX : Maturation dOswald Croissance des plus grosses particules aux dpend des plus petites

Principales causes : Les changements de temprature et de pH pendant le stockage. Changement de la forme cristalline (polymorphisme). Distribution granulomtrique htrogne. Consquences: Modification des proprits dcoulement (diminution de la facilit dinjection des prparations parentrales, formation de sdiments durs ). Modification de la granulomtrique =>modification de la vitesse de dissolution => modification la Comment limiter ce problme ?: Eviter les tempratures extrmes pendant le

stockage, Utiliser une poudre dune granulomtrie la plus serre possible, Utiliser des tensioactifs ,qui adsorbs la surface des particules, empchent le dpt progressif, Slectionner la forme cristalline la plus stable, Augmenter la viscosit du milieu par addition de macromolcules. 3- SDIMENTATION DES PARTICULES: Vitesse de sdimentation: Loi de STOKES : Applique aux particules sphriques retrouves dans un systme dilu.

O : V : vitesse de sdimentation d: diffrence de densit entre les deux phases, g : constante dacclration due la pesanteur r : rayon des particules : viscosit du milieu dispersant. lquation de KOZENY : Applique aux suspensions concentres V : vitesse de sdimentation d : diffrence de densit entre les deux phases. g: constante de gravit : viscosit du liquide dispersant k: constante de KOZENY 5

: facteur de porosit de la couche externe (1 - ) : volume de la phase interne r : rayon des particules sphriques. Structure du sdiment: a) Sdiment dflocul: Les particules sdimentent individuellement avec une vitesse relativement faible. les plus petites remplissent les interstices existant entre les particules les plus grosses . Elles sont fortement serres les unes contre les autres. => Formation dun sdiment de

faible volume, dur ,trs difficile redisperser par agitation. ( phnomne de caking) Sdiment dflocul b) Sdiment flocul: Les particules sassocient entre elles et forment des agrgats (ou flocons) contenant du liquide interstitiel. Ces flocons sdimentent rapidement tous en mme temps . Formation dun sdiment

volumineux surmont dun surnageant limpide. facile redisperser par agitation. Sdiment flocul Comparaison des proprits des suspensions flocules et dflocules Proprits : Particules : Suspension dflocule : existent en entits

spares lente Vitesse de sdimentatio n: Structure du Compact et sdiment : peu volumineux Redispersion difficile : Liquide opalescent surnageant :

Suspension flocule : forment des agrgats desserrs (flocons) rapide poreux et volumineux facile limpide FACTEURS INFLUENANT LA STRUCTURE DU SDIMENT: Energie de surface,

Viscosit de la suspension Et surtout, les forces dinteractions particulaires : forces dattraction du type Van der Waals , forces de rpulsion qui dpendent de la charge des particules. 4- POTENTIEL ZTA: Charge particulaire: La charge particulaire peut avoir des origines diverses : Ionisation en surface des particules disperses en milieu aqueux. Adsorption dions du milieu dispersant. Frictions existantes entre les particules disperses.

Toute particule charge est entoure par des ions de charge oppose (contre-ions) fortement lies elle => couche de Stern. Couche htrogne o le Nbre de charges opposes > Nbre dions de mme signe que celle de la particule => couche diffuse. Au del de cette dernire, les ions et les contre-ions sont en quilibre. = potentiel de Nernst=

Diffrence de potentiel entre Particule charge ngativement Potentiel zta = potentiel lectrocintique: z Cest le potentiel entre la limite de la couche fixe des contre ions et la distance o llectroneutralit est rtablie. Si z , les particules se repoussent car les forces de rpulsion prdominent => pas de floculat. Si addition dions de charge oppose celle des particules qui vont neutraliser le z => inversion des forces et les particules peuvent donner des

floculats. 5- LA VISCOSIT: La viscosit() est la rsistance dun liquide l'coulement. = /D : force de cisaillement D: vitesse de cisaillement COMPORTEMENT Comportement rhologique: RHOLOGIQUE PRODUITS NEWTONIENS

PLASTIQU E PRODUITS NON NEWTONIENS PSEUDOPLASTIQU E DILATANT THIXOTROPE

a)Newtonien: Pas de changement de la viscosit par agitation. b)Pseudo- plastique: viscosit au repos leve qui diminue par agitation. d)Plastique: Caractris par un seuil dcoulement c d il faut atteindre une certaine force pour que la viscosit diminue. c)Dilatant: augmentation de viscosit par augmentation de la vitesse de cisaillement e) Thixotrope: viscosit de repos diminue par agitation et ne reprend que lentement sa valeur de dpart.

Le choix des agents viscosifiants soriente de prfrence vers : les produits pseudoplastiques tels que: les gommes les drivs de la cellulose les produits thixotropes comme: Bentonites, Carboxymthylcelluose Arosil V- FORMULATION DES SUSPENSIONS: 1- QUALITS REQUISES: o Le principe actif mis en suspension ne doit pas sdimenter rapidement ; o remise en suspension facile et homognit

suffisante. o La suspension doit avoir une certaine viscosit autorisant son coulement ; o la suspension doit tre stable chimiquement et physiquement. oLes suspensions parentrales , oculaires et auriculaires doivent tre striles. 2- STRATGIES DE FORMULATION: Formulation des suspensions floculation des particules Par les

lectrolytes Par les polymres Par les tensioactifs Augmentation de la viscosit 2-1- FLOCULATION DES PARTICULES: floculation par les lectrolytes: Principe: Diminuer le potentiel zta des particules charges par addition

dlectrolytes (NaCl , KCl, sels de phosphates, de citrate) Comment? dtermination du potentiel zta des particules en fonction de laddition de concentrations croissantes dlectrolytes Le suivi de la valeur F : HU / Ho (Hauteur ultime du sdiment / hauteur originale de la Ho F= Hu Ho

Hu Volume du sdiment Exemple: sous nitrate de Bismuth flocul par le KH2PO4 1) les particules ont un z (1 ) (2) (3)

positif lev et se repoussent; la suspension prsente le phnomne de CAKING . 2)Laddition de KH2PO4 provoque dabord une neutralisation de la charge des particules. Le potentiel zta diminue, les forces de rpulsion deviennent faibles,

les particules (zonetaux de de KH PO , les particules 3) Au del floculent dun certain 2 4 NON CAKING). prennent une charge ngative, le z (ngatif) et les forces de rpulsion augmentent, le phnomne de CAKING rapparat. Floculation par les polymres:

2 mcanismes possibles: Formation de ponts entre les particules. Ex: argiles Stabilisation par lffet strique. Ex: PEG, copolymre doxyde dthylne et doxyde de propylne. Floculation par les agents tensioactifs: Les tensioactifs ioniques (cationiques ou anioniques) de signe contraire la charge des particules agissent comme des lectrolytes. Les tensioactifs non ioniques peuvent relier les particules entre elles par un mcanisme similaire celui des polymres.

2-2-AUGMENTATION DE LA VISCOSIT : (Mthode de SAMYN) Principe: Augmenter fortement la viscosit du vhicule dispersant afin d'empcher la sdimentation des particules (dont la taille est gnralement >15 m) en formant un vhicule structure. On utilise des agents de suspension (paississant) les plus utiliss : Dorigine naturel: glatine, gommes, agar, argiles Dorigine synthtique: - drivs de la cellulose: EC,CMC,HPMC - les polymres de lacide acrylique (carbopol )

- PVP Argiles collodales: Bentonite, Veegum , Laponite VI- PRPARATION DES SUSPENSIONS: La prparation des suspensions ncessite un broyage du PA suspendre et lajout de plusieurs excipients tels que: Des mouillants Des agents floculant. Agents de suspension dulcorants Systmes tampons conservateurs Anti oxydants Aromatisants

Colorants Rduction de la taille des particules: La taille des particules doit tre trs fine et homogne : -1 50 m suspensions buvables -3 - 5 m suspensions injectables Mthode de micronisation: oVoie chimique oVoie physique Par voie chimique: Par prcipitation contrle: Par synthse dans le milieu: EX :lobtention de Mg(OH)2 par raction

avec NaOH chaud. Mg(SO4) Par modification du pH. Applique au PA ayant des solubilit diffrente en fonction de pH. EX : sulfamide Na+ + H+ sulfamide Par dessiccation des solutions : Lyophilisation. Nbulisation. Par voie physique: Le microbroyage sec :

en utilisant des broyeurs tels que : Les microniseurs air comprim ou broyeurs jet . Le broyeur percussion Le microbroyage en milieu liquide: Les broyeurs plantaires boulets. Les broyeurs collodaux PREPARATION DES SUSPENSIONS SECHES : Prparations contenant tous les ingrdients usuels

ncessaires la fabrication dune suspension lexception du liquide de dispersion. Prparations rserves aux PAs rapidement dgrads en prsence deau ( ex : les antibiotiques). La fabrication des suspensions sches consiste : soit raliser les mlanges sec des diffrents ingrdients de la formulation, soit prparer les suspensions sous leur forme liquide, puis liminer leau par lyophilisation. VII- CONTROES DES SUSPENSIONS: 1. 2. 3. 4.

5. 6. Facilit de Remise en suspension : Volume de sdimentation: Examen rhologique Granulomtrie pH Potentiel zta: mesure de la mobilit lectro phortique dans un champs lectrique. 7. Propret microbiologique 8. Essais de stabilit. 9. Dosage du PA

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