Patrón diapos 2010 - ABTO

Patrón diapos 2010 - ABTO

I ABTO MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I IBEROAMERICAN MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES Herpesvirus other than CMV Epstein-Barr Virus: Is there evidence for surveillance? Jos Mara Aguado Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain Instituto de Investigacin 12 + i Sao Paulo, Brazil- 23-24 November, 2012 Five-year incidence of non-Hodgkin lymphomas in organ transplant recipients Relative risk: heart-lung 239.5, lung 58.6, heart 27.6, liver 29.9, pancreas 34.9, cadaver kidney 12.6 Opelz G et al. Am J Transplant 2004; 4: 222-230 Pathogenesis of PTLD CTL Nave B cell Infection Activated

B-cell blast Nave B cell CTLCTL Germinal center B cell Growth advantage Cytogenetic abnormality Autonomous growth Hodgkins disease Cell division Replication Y Neutralizing

antibody Memory cell PTLD monoclonal PTLD polyclonal Y Differentiation Plasma cell Adapted from: Thorley-Lawson et al. N Engl J Med 2004; 3350: 1328-1337 CTL Burkitts Lymphoma Tipos de enf linfoproliferativa EBV+ 100

15% 80 30% Prolif. Monoclonal cels B maligna con anomalias citogenticas 60 Proliferacin policlonal cels B con signos de malignidad 40 Linfoprolif policlonal benigna 20 0

55% Factores de riesgo de ELPT Edad ELPT es + frecuente < 10 aos y > 60 aos La mayor incidencia en nios y adolescentes es en los primeros 3 meses (primoinfeccin) Inmunosupresin nico factor de riesgo modificable en el TOS

Frmaco IS/intensidad de IS Difcil separar el efecto de cada IS Riesgo disminuido en el caso de los inhibidores de mTOR Considerar el riesgo de rechazo Peak of EBV viral load in four groups of patients EBV DNA copies/ml plasma (log10) 6.00 4.74+/-0.62 3.55+/-0.66

5.00 1.64+/-1.47 4.00 3.00 2.00 1.00 0.00 PTLD N=7 IM N=30 EBV seroconversion (transplant) N=14 Healthy Donor N=24 EBV Viral Load is Increased in Patients with

Lymphoproliferative Disease Riddler, Blood 1994 NEJM 2012; 367:1562 Vigilancia Postrasplante Valor de la PCR de VEB en la ELPT Es muy difcil saber si la monitorizacin del VEB tiene algn efecto en la incidencia de la ELPT Los datos son conflictivos debido a las diferencias entre los distintas poblaciones estudiadas (edad, seroestatus, tipo de tx) Parece que existe cierta evidencia de su uso en la

poblacin peditrica, sobretodo en el trasplante intestinal y el heptico En los adultos existe poca evidencia para realizar una vigilancia rutinaria fuera del TPHP Ratio between EBV viral load and anti-EBV specific T-cell response as a predictive marker of PTLD 6 3 P<0.001 4 2 Iptld Log peak EBV load

p=0.085 2 1 0 0 Uncomplicated primary infection Status EBV PTLD Uncomplicated primary infection PTLD Status EBV Iptld-compares viral proliferation to specific cellular immune response

Iptld = Log(Viral load peak/50) Log (EBV-TL/0.1) +1 Smets et al. Transplantation 2002; 73: 1603-1610 Estado neto de IMS Sobreinmunosupresin Nefrotoxicidad Diabetes mellitus Infecciones Neoplasias... Infrainmunosupresin Rechazo agudo Nefropata crnica Monitorizacin del estado neto de inmunosupresin en TOS. Supervivencia. Funcin injerto Inmunosupresores Tratamiento del rechazo

Marcador indirecto Estado neto de inmunosupresin Virus inmunomoduladores Neoplasia. Infeccin. Factores del husped Tx Viremia por VEB, Grado de Inmunosupresin Hiptesis: La vigilancia de la viremia por VEB que no tiene tratamiento antiviral eficaz servira para regular el grado de inmunosupresin

Niveles altos de viremia Reducir Niveles Inmunosupresores Reducir Infecciones Rechazo Mejorar la calidad de vida de los pacientes TOS Reactivacin de VEB como marcador de inmunosupresin. Reactivacin de VEB como marcador de inmunosupresin Menor incidencia de rechazo agudo en pacientes con CV detectable 45% 83% Ahya et al. JHLT 2007 P=0.04

Reactivacin de VEB como marcador de inmunosupresin Sin diferencias en la incidencia de infeccin precoz 31% 22% Ahya et al. JHLT 2007 Asociacin de CV elevada de VEB con niveles ms elevados de anticalcineurnicos DNAemia precoz por virus de Epstein Barr: marcador subrogado del grado de inmunosupresin en trasplante de rgano slido. Abstract 168 R. San Juan*, B. De Dios, D. Navarro, A. Garca-Reyne, C. Lumbreras, D. Bravo, E. Costa, J.Morales, C.Jimnez, J.Delgado, Mario Fernndez-Ruiz, Francisco LpezMedrano, JM. Aguado. Transplantation 2012. En prensa.

Hiptesis del estudio. Replicacin VEB como marcador subrogado de inmunosupresin CV VEB en CMN (copias/ml) 10000 Eventos tardos relacionados con IS Infeccin. Neoplasia 1000 100 Tx 3m

6m 1 ao 2 aos 3 aos 4 aos 5 aos Estudio piloto retrospectivo. Mtodos. Eventos tardos (>6 meses tras Tx): Eventos -Global: tardos Mortalidad, (>6 meses tras Tx): disfuncin/prdida injerto. -Global: Mortalidad, disfuncin/prdida injerto. (EARI): -Evento adverso relacionados con inmunosupresin -Evento adverso relacionados con inmunosupresin (EARI): orgnica. Neoplasia NeoplasiaInfeccin orgnica. severa (requiere ingreso hospitalario)

Infeccin severa (requiere ingreso hospitalario) Infeccin oportunista no grave. Infeccin oportunista no grave. :: PCR VEB PCR KITKIT Abbott PCR VEB PCR Abbott PCR VEB-DNAemia PCR KIT Abbott VEB. V EB. : -DNAemia

-DNAemia VEB. elevada: cp/ml. -DNAemia elevada:>1000 >1000 cpcp/ml /ml. 1500 -DNAemia -DNAemia elevada: >1000 cp/ml. Persistente : ? 30 das -DNAemia Persistente?30 : das -DNAemia

-DNAemia Persistente : 30 das Sangre completa Tx Pacientes incluidos: cientes-Hep incluidos: 180 d tico, cardiaco y renal: eptico, cardiaco y renal: -2003-2005 003-2005 -Un mnimo de 6 meses seguimiento. n mnimo 6 mesesdeseguimiento. -Undemnimo 5 muestras para PCR. n mnimo de 5 muestras para PCR. 180 d

Anlisis regresin Cox : Papel de DNAemia VEB en Anlisis desarrollo regresin Cox : Papel de DNAemia VEB en de eventos tardos. desarrollo de eventos tardos. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Estudio piloto retrospectivo. Resultados. 81 Tx : 53 renal, 21 heptico, y 7 cardaco. Mediana de 10 determinaciones para DNAemia VEB. Seguimiento clnico: Mediana de 67 meses. Caractersticas basales Edad receptor: mediana (rango) Sexo (Mujer/Hombre) n=81

55 (21-79) 25/56 Tipo de Traslplante Renal 53 (65.4%) Heptico 21 (25.9%) Cardiaco 7 (8.9%) Edad donante: mediana (rango) 45 (10-82) Seroestatus VEB (R+) 81 (100%)

Diabetes pre-trasplante 22 (27.2%) Tipo de inmunosupresin Ciclosporina Tacrolimus 23 (28.4%) 47 (58%) Micofenolato mofetil 63 (77.8%) Sirolimus 10 (12.3%) Esteroides 81 (100%)

Anticuerpos antilinfocitarios. 16 (19.8%) y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) San Juan Resultados. Dinmica DNAemia VEB 6 meses postTx. 90% 80% 70% 78% 83% 81% 84% 84% 70%

60% 50% 40% 33% 41% 36% 42% 42% 43% 30% 20% 10% 0% Mes 1 Mes 2

Mes 3 DNAemia VEB Mes 4 Mes 5 DNAemia VEB >1500 cp/ml DNAemia VEB persistente en 40 (49.4%) San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Mes 6 Resultados. Eventos tardos. Eventos tardos (> 6 mes post-TX)* Disfuncin del injerto n=81 33 (40.7%) Prdida del injerto

8 (9.9%) Mortalidad global 15 (18.1%) EARI# 27 (33.3%) 16 (19.8%) 7 (8.6%) 7 (8.6%) Infeccin grave Infeccin no grave oportunista Tumor slido orgnico # EARI= eventos adversos relacionados con la inmunosupresin Tres pacientes desarrollaron dos tips de EARI distintos. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Resultados. Eventos tardos. Eventos tardos (> 6 mes post-TX)*

Disfuncin del injerto n=81 33 (40.7%) Prdida del injerto 8 (9.9%) Mortalidad global 15 (18.1%) EARI# 27 (33.3%) 16 (19.8%) 7 (8.6%) 7 (8.6%) Infeccin grave Infeccin no grave oportunista Tumor slido orgnico

# EARI= eventos adversos relacionados con la inmunosupresin Tres pacientes desarrollaron dos tips de EARI distintos. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Resultados. Correlacin VEB precoz y eventos tardos. DNAemia VEB DNAemia VEB persistente DNAemia VEB >1.500 cp/ml HR (CI 95%); p HR (CI 95%); p HR (CI 95%); p Mortalidad 2.96(0.39-22.5);0.3

2.87(0.91-9);0.07 2.2(0.75-5.9);0.15 Prdida injerto 0.63(0.13-3.1);0.56 0.63(0.13-3.1);0.56 1.4(0.34-5.5);0.64 Disfuncin injerto 1.03(0.42-2.5);0.9 1.63(0.90-3.0);0.11 1.7(0.84-3.3);0.142 5.25(0.71-38.87);0.1 2.95(1.23-7.1);0.015

4.31(1.8-10.8);0.001 EARI# # EARI = eventos adversos relacionados con la inmunosupresin Anlisis univariable regresin Cox. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Resultados. Anlisis multivariable de factores de riesgo de EARI EARI HR (CI 95%); p DNAemia VEB persistente 2.95(1.23-7.1); 0.01 DNAemia VEB elevada

4.32 (1.8-10.4); 0.001 Edad receptor. 1.04(1.005-1.076); 0.02 # EARI = eventos adversos relacionados con la inmunosupresin Modelos exploratorios regresin Cox con mximo de dos variables. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa) Conclusiones La DNAemia de VEB es detectable en la mayora de los receptores de TOS durante los 6 primeros meses. La DNAemia de VEB persistente y sobre todo la elevada

(>1.500 copias/ml) durante ese perodo son marcadores subrogados de un riesgo elevado de eventos adversos tardos relacionados con la inmunosupresin. La monitorizacin de la DNAemia de VEB podra ser una herramienta til para modular el manejo de la inmunosupresin en receptores de TOS. TITULO DEL PROYECTO: Validacin de la deteccin de DNAemia de Virus Epstein Barr (VEB) como marcador subrogado del estado neto de inmunosupresin en receptores de un trasplante de rgano slido. PROMOTOR: Grupo de Investigacin del Instituto de Investigacin 12 de Octubre. Red Espaola de Investigacin en Patologa Infecciosa (Infecciones en trasplante, objetivo estratgico 2, WP 4) Hiptesis del estudio Carga viral elevada VEB como marcador subrogado de

inmunosupresin CV VEB en CMN (copias/ml) 10000 Eventos tardos relacionados con IS Inmuknow, 1500 Infeccin. Neoplasia 100 Tx 3m 6m 1 ao

Estimacin tamao muestral: 200 2 aos Esquema muestras clnicas VEBISTOS: Seguimiento clnico durante 24 meses post Tx. Registro en formulario/base de datos. TOS Da 30 Muestra 1* Da 90 Muestra 2* Da 120 Muestra 3* Da 200 Muestra 4* Consentimiento

*2 ml de sangre completa en tubos con heparina de sodio, conservadas a temperatura ambiente hasta su recogida, sern enviadas al Servicio de Microbiologa del Hospital Clnico Universitario de Valencia a travs de mensajera. Llamar al telfono: 961336622 Carga viral VEB Inmuknow Procesamiento en cada centro participante 1 Estrategia de validacin punto de corte 1 6 meses Tx: CV VEB > 1500 CV VEB < 1500 Riesgo prop. Cox 2 aos EARI Mortalidad. Funcin injerto.

Modelo predictivo incluyendo CV VEB VEBISTOS. Fases del proyecto Presentacin proyecto REIPI/GESITRA Nov-12 Diciembre-12 Febrero-13 Septiembre-13 Septiembre 2015 Aprobacin comits ticos Inicio del estudio Final de inclusin Fin del Estudio Agradecimientos Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario 12 d Octubre, Madrid Espaa Dres. Carlos Lumbreras, Rafael San

Juan, Francisco Lpez-Medrano, Mario Fernndez-Ruiz, Ana Garca Reyne. Departamento de Virologa Clnica. Universidad de Valencia, Espaa Prof. David Navarro Monitorizacin funcional de respuesta inmune inespecfica celular. Transplantation. 2010.

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