Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido

Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido

Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEOPTINA LEOPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Funo Endcrina do Tecido Adiposo RENATO MOREIRA NUNES Nutricionista Universidade Federal de Viosa MG Especialista em Farmacologia Escola de Farmcia e Odontologia de Alfenas EFOA Mestre em Cincia da Nutrio Universidade Federal de Viosa MG Professor DNS UFV - Viosa Doutorando Biologia Molecular Estrutural UFV - Viosa

[email protected] Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEOPTINA LEOPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Funo Endcrina do Tecido Adiposo Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620

620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEOPTINA LEOPTINA Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz Annu. Ver. Pathol Mech. Dis 2007 lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO Prevalncia da obesidade como risco epidemiolgico IMC como mtodo de diagnstico? IMC > 30 Progresso de 2002 para 2007 Homens aumento de 32% para 44,2% Mulheres aumento de 37,8% para 48,3% CONSIDERAES CONSIDERAES Classificao Valor do IMC Baixo peso <18,5 Eutrofia

18,5-24,9 Pr-obesidade 25,0-29,9 Obesidade Grau I 30-34,9 Obesidade Grau II 35-39,9 Obesidade Grau III >40,0 Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEOPTINA LEOPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO

ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Obesidade, resistncia perifrica a insulina, dislipidemia e hipertenso, so manifestaes presentes no que chamamos de sndrome X. Estas manifestaes apresentam um aumento do risco cardiovascular para morbidade e mortalidade; A obesidade parece ser a principal causa da sndrome X, mas no est ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no organismo pode causar resistncia perifrica a insulina, dislipidemia e aterosclerose. Em oposio ratos e indivduos com lipoatrofia apresentam os mesmos sintomas. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO

MACRFAGO MACRFAGO A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo Reconhecimento da Funo endcrina no tecido adiposo (adipokines) Tecido adiposo e resistncia a insulina 1993 Fator de necrose tumoral, mediadores inflamatrios e macrfagos. Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950 Experimento de parabiose CONSIDERAES CONSIDERAES Rato OB/OB sem leptina obeso Mostrar filme da leptina Rato OB/OB DB/DB diabtico e obeso Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA

lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES A Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES

A A leptina uma protena codificada pelo gene ob, sendo um hormnio sintetizado pelo tecido adiposo, cujo receptor encontra-se principalmente no hipotlamo (JEANRENAUD & JEANRENAUD, 1996; TARTAGLIA, 1997; BRUNNER et al., 1997; WALDER et al., 1999, RABEN & ASTRUP, 2000). Apesar de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo, a leptina pode tambm ser produzida por outros tecidos humanos, como o do estmago, do epitlio das mamas e da placenta (CASABIELL et al.,1997; BADO et al.,1998; HOGGARD et al., 2001). A administrao de leptina em ratos levou a diminuio da fome, do peso e da resistncia a insulina Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros patamares e mostrou sua relao com outros tecidos e sua comunicao atravs da secreo de vrios hormnios lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES

ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Figua 1 http:// quark.qmc.ufsc.br/ qmcweb/artigos/ colaboracoes/ Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA O receptor para leptina no hipotlamo (janus-kinase) faz com que haja a transduo do gene pelo ncleo que media o receptor de leptina. lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES

TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES A leptina no tem efeito apenas na supresso do apetite, outro efeito est no gasto energtico, preveno de acmulo de lipdios em tecidos perifricos e supresso da expresso da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fgado. A unio de ratos ob com ratos SDC-1 mutados, diminui a expresso da obesidade, aumenta o gasto energtico mas mantm a hiperfagia. Estudos mostram que a leptina estimula a oxidao de lipdios nos msculos e no fgado pela ativao da AMPK Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO

CONSIDERAES CONSIDERAES A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que tinham descoberto a cura para obesidade, bem como das doenas a ela associada como diabetes e dislipidemia. Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos deficientes de leptina, apresentam uma melhora destes fatores bem como da hiperglicemia e da hiperipidemia em pacientes com lipodistrofia deficiente de leptina. Entretanto pacientes com deficiencia de leptina so muito raros. A maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistncia perifrica leptina. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEOPTINA LEOPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES

Descoberto Gene Responsvel pela Obesidade 10 de setembro de 2007 Dois nmeros e duas letras: CD38. Este o gene que, estudado h quatro anos por pesquisadores americanos e brasileiros, o responsvel pela atividade reguladora do peso corporal e da obesidade. Os testes foram realizados com camundongos em laboratrio e foi verificado que, na ausncia do CD38, os animais que consumiram calorias em maior quantidade, no tiveram ganho de peso. Com a presena do gene, os camundongos submetidos mesma dieta hipercalrica engordaram quatro vezes mais. Segundo um dos autores do estudo, o especialista brasileiro Eduardo Chini, da Clnica Mayo, a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduo dos depsitos de gordura, alm de outros benefcios para a sade. O estudo ser divulgado no FASEB Journal, no prximo ms de novembro. Segundo o pesquisador brasileiro, j est em negociao com a indstria farmacutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a ao do gene. Com as co-participaes de duas outras especialistas brasileiras, Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares, a pesquisa indica que, apesar das evidncias de que os genes teriam a mesma ao nos seres humanos, ainda so necessrios mais uns 10 anos de estudos, segundo o Dr. Chini. O melhor tratamento contra a obesidade ainda a velha receita: dieta e exerccios, conclui o pesquisador. http://www.abeso.org.br/reportagens/gene_resp_obesidade.htm Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA

LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS PORTADORES DE LIPODISTROFIA A lipodistroia diabtica uma doena caracterizada por uma deficincia de tecido adiposo generalizada ou localizada, resistncia insulina, esteatose heptica, hiperfagia e hipertrigliridicemia. Pode ser gentica ou adquirido espontneamente ou por HIV droga induzida. ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac Abnormalities The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 11 5337-5346 Dyslipemia in Familial Partial Lipodystrophy Caused by an R482W Mutation in the LMNA Gene Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac Abnormalities Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac

Abnormalities Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuio do tecido adiposo, resistencia a insulina. Ratos A-ZIP/F-1, desenvolve um tecido adiposo no visvel (WAT), e apresentam acmulo de gordura no fgado, so hiperfgicos, diabticos, baixos nveis de leptina, elevados nveis de insulina, glicose, cidos graxos e triglicerdeos. aP2-SREBP-1c expressa elevados nveis de protena 1c no tecido adiposo, que controla a expresso do gem promotor aP2, levando a diminuio de aproximadamente 70% do WAT (uma expresso mais branda do que o A-ZIP/F-1. Apresentam fgado gorduroso, baixos nveis de leptina, glicose, insulina e triglicrides altos.

A anlise deste trs modelos ajuda a entender a lipodistrofia humana e mostra a importncia fisiolgica do tecido adiposo na manuteno da homeostase da glicose e dos lipdios plasmticos. TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIP/F-1 O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes nos modelos A-ZIP/F-1, sendo provavelmente a causa, a expresso de leptina. Assim como o transplante apresentou mudanas em ratos ob/ob, P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para mudana dos sintomas. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Figura 2 Funo

Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido adiposo como um rgo endcrino. A secreo de protenas est relacionada regulao de vrias funes biolgicas como no controle do gasto energtico, sensibilidade insulina, metabolismo de lipidios, inflamao e imunidade. Exemplos de fatores de secreo do tecido adiposo GASTO ENERGTICO, GLICOSE E METABOLISMO LIPDICO Leptina, adiponectina, resistina, protena ligadora de retinol 4, visfatina, protena ligadora de angiopoitina 4, lipase lipoprotica, cidos graxos livres FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO Adiposina, fator de complemento B, protena de estimulao da acilao.

SISTEMA FIBROLTICO Ativao e inibio de plasminognio MEDIADORES INFLAMATRIOS FNT, IL-6, Fator de quimiottico para moncitos, MIF, receptor antagonista para IL-1 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinognio Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA A desregula da expresso do tecido adiposo est relacionado a vrias doenas metablicas. Algumas dessas protenas sero apresentadas aqui: ADIPONECTINA ADIPOKINES ADIPOKINES Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes Protgena globular com 3 domnios de ligao. Mulheres apresentam uma maior concentrao que os MACRFAGO MACRFAGO homens. CONSIDERAES CONSIDERAES

Apresenta uma diminuio em obesos e em indivduos que apresentam dietas ricas em gorduras. A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenas cardiovasculares, hipertenso, sndrome metablica e esta presente em ratos e humanos portadores de lipodistrofia. A hipoadiponectinemia aumenta a resistncia insulina TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO A Domain structure of adiponectin B Adiponectin forms trimers from single monomers Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes A ausncia de adiponectina ocorre por mutao e o tratamento utilizando o hormnio mostra em alguns estudos que isto melhora a resistncia insulina bem como o perfil de lipdios plasmticos bem LEPTINA LEPTINA como os nveis de obesidade em ratos. lIPODISTROFIA Evincias mostram que o msculo e o fgado tambem so lIPODISTROFIA favorecidos pela presena de adiponectina quanto a deposio de ADIPOKINES ADIPOKINES lipdios. Ocorre tambm inibio da produo de glicose heptica. O estmulo da quebra de lipidios no msculo inibe a produo de TECIDO

ADIPOSO TECIDO ADIPOSO glicose pela neoglicognese no fgado. O adenovirus pode inibir a ao de neoglicognese da MACRFAGO MACRFAGO adiponectina. CONSIDERAES Ratos mutagnicos para hiperexpresso de adiponectina e obesos CONSIDERAES e diabticos apresentam melhora do perfil de glicose mas no do peso corporal. Esta melhora est associada a maior utilizao dos acidos graxos e ao aumento do gasto energtico nvel muscular. Combs et al, regenerou a adiponectina no tecido colgeno e observou um elevado clearence de lipidios e aumento da ao da lipase lipoprotica, supresso da resistncia insulina, bem como diminuio do TNF. Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor ao na ausncia de adiponectina. INTRODUO INTRODUO Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES

ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Nos ltimos anos clulas para receptores de adiponectina foram clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fgado. Os receptores apresentam sete domnios de membrana, apesar da topologia ser oposta ao Grupo G de protenas receptoras, pois o N terminal interna e co C terminal externo. Estes stios apresentam ligao negativa na presena de insulina. Em ratos ob/ob hiperinsulinmicos, esta expresso est ainda mais suprimida. Alguns estudos mostra que a T-caderina o receptor para adiponectina. A adiponectina possui ainda antiinflamatrio e antiaterosclertico. efeito efeito Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear. Impedindo a adeso do moncito. Inibe tambm a expresso do magrfago Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato

Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Figura 3 Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA RESISTINA RESISTINA

TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES RESISTINA Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos ob/ob e db/db. Sugestiva sua relao com resistncia insulina em obesos. Relacionada a produo de glicose heptica. Apresenta efeito controverso na contribuio da obesidade. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA PAI-1 PAI-1 TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES

CONSIDERAES PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1) Uma protena da srie das inmeras uroquinases e ativadoras de plasminognio e inibidora de fibrinlise. Presente no fgado e plaquetas. O aumento de PAI-1 est relacionado ao aumento do risco de doenas cardiovasculares e trambticas. Observado em indivduos com infarto do miocrdio, profunda trambonse venal, diabetes tipo 2, e obesidade. Associado fortemente a deposio de gordura heptica. A expresso de PAI-1 induzida por interleucina -1, TNF- , Fator Beta de crescimento transformante, estrognio, Trombina, e insulina. Ratos transgnicos que espressm PAI-1 apresentam desenvolvimento de trambose. Estudos mostram possivel relao entre obesidade e resistncia a insulina relacionado a PAI-1. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA

RBP-4 RBP-4eeVISFATIN VISFATIN TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4) um produto do tecido adiposo endcrino relacionada a resistncia insulina encontrada principalmente no fgado e no msculo. VISFATIN Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na gordura subcutnea, embora possa ser encontrada na gordura marrom, fgado e tecido muscular. Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas no apresenta competio por este em ralao mesma. Parece estar relacionada com a fosforilao do receptor de insulina. A administrao de Vasfarin a ratos diabticos causa uma rpida reduo da glicose Kevin G Murphy & Stephen R Bloom. Are all fats created equal? Nature Medicine 12, 32 - 33 (2006) Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO

INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES TECIDO ADIPOSO, INFLAMAO E RESISTNCIA INSULINA Estudos recentes vem mostrando uma relao entre inflamao crnica e obesidade insuzida por diabetes. O TNF- normalmente o primeiro fator inflamatrio encontrado no tecido adiposo de obesos diabticos e contribui para a resistncia insulina. Outros exemplos de fatores inflamatrios associados a esta condio so: C-jun N-terminal kinase (JNK), inibidor de NF-kB kinase Beta (IKK), protena kinase C theta (PKC), IL-6, e protena de Sinal supressor da citocina (SOCS). O tecido adiposo secreta inmeros fatores de inflamao como o TNF-, protena quimiottica para moncito e interleucina 1 beta. Pesquisas recentes relacionam o macrfago como importante na produo de fatores inflamatrios relacionando este com a resistncia insulina. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato

Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES http://www.ebiotrade.com/buyf/cst/newtech/images/jak_stat_il-6.gif Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES

TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES TNF- uma citocina envolvida em inflamaes sistmicas e um membro de um grupo de citocinas que estimulam a reao de fase aguda. O fator de necrose tumoral causa a morte apopttica da clula, proliferao celular, diferenciao, inflamao, origina tumores e replicao viral. O papel mais importante do TNF a regulao das clulas imunes. A sua desregulao e, em particular, superproduo implica em diversas doenas humanas, assim como o cncer. Presente em tecido adiposo de indivduos com resistncia a insulina e ratos obesos. A exposio crnica a TNF- leva a resistncia insulina, e a neutralizao da ao da TNF- leva a melhora da resposta glicmica. O mecanismo relacionado a esta ao est na inibio da ao da insulina possivelmente por diminuio da fosforilao da tirosina, supresso da adiponectina e ativao da serina/treonina quinase. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA

lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES IKK e JNK

So Quinases da serina e treonina, ativadas pelo estmulo inflamatrio. Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKK e o controle deste fator no fgado, parece melhorar a resistncia a insulina, mas no quando controlado no msculo. JNK ativado por diversos estmulso incluindo citocinas, stress e cidos graxos. Sua ao est relacionada com a ativao de complexos protecos C-jun e c-fos. Sua atividade est anormalmente aumentada no fgado, msculo e tecido adiposo de animais obesos. Algumas observaes demonstram que o JNK est relacionado como mediador da resistncia insulina. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES

INTERLEUCINA-6 A IL-6 produzida por moncitos, macrfagos, linfcitos e fibroblastos e estimula a produo de clulas de imunoglobulina B, a proliferao de clulas T, a ativao do mecanismo natural de morte celular e citotoxidade. Parece que a ao da IL-6 no somente local mas tambm ocorre em um nvel sistmico, induzindo a sntese heptica de protenas de fase aguda que so observadas durante a inflamao (Heinrich et al. 1990). Relacionada com o adipcito e com a resistncia a insulina. A administrao de IL-6 parece aumentar o gasto energtico e diminuir a adiposidade Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES

O PAPEL DO MACRFAGO NA INFLAMAO E A RESISTNCIA A INSULINA O tecido adiposo no constitudo apenas por clulas de gordura, mas tambm por outras clulas como pr-adipcito, macrfago e clulas endoteliais. Estudos recentes mostram a contribuio dos macrfagos para a inflamao do tecido adiposo em obesos. Qual a relao entre macrfago, obesidade e resistncia a insulina? Presena de receptores de membrana tipo protena-G (CCR2) CCR2 parece estimular a reduo do consumo alimentar. A CCR2 parece estar relacionada com a atrao do macrfago para o tecido adiposo e suas conseqncias no processo inflamatrio levando a resistncia insulina. Os estudos de Cint et al, mostram que a ao do macrfago no tecido adiposo seria para a apoptose da clula, entretanto este se funde com a clula de gordura. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO

MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES O PAPEL DO MACRFAGO NA INFLAMAO E A RESISTNCIA A INSULINA Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES CONSIDERAES FINAIS A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funo endcrina do tecido adiposo e sua relao com outros tecidos. A caracterizao e o reconhecimento de vrias substncias produzidas no tecido adiposo, expandiu o conhecimento relacionado

com a obesidade e suas desordens, apesar do reconhecimento dos diversos fatores, inclusive genticos relacionados a esta desordem. necessrio o reconhecimento do tecido adiposo como endcrino para o entendimento de parte dos processos relacionados com a obesidade e a resistncia a insulina. Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES CONSIDERAES FINAIS Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo

Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes Que a comida seja teu alimento, e o alimento teu remdio. Hipcrates Deus criou os alimentos; o diabo, o sal e os molhos. James Joyce Estmago faminto no tem ouvidos. Jean de la Fontaine No h amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimento. George Bernard Shaw Aps um bom jantar pode-se perdoar qualquer um, inclusive os parentes. Oscar Wilde Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes PERGUNTAS PERGUNTAS Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes

Nunes INTRODUO INTRODUO LEPTINA LEPTINA lIPODISTROFIA lIPODISTROFIA ADIPOKINES ADIPOKINES TECIDO TECIDOADIPOSO ADIPOSO MACRFAGO MACRFAGO CONSIDERAES CONSIDERAES Bibiliografia ASHIMA, R. S., FLIER, J. S. Adipose tissue as an endocrine organ. TEM, v.11, n.8, p.327332, 2000. CEDDIA, R. B., Jr. W. N. W., LIMA, F. B., CARPINELLI, A.R., CURI, R. Pivotal role of leptin in insulin effects. Braz. J. of Med. and Biol. Res., v.31, p.715-722,1998. CONSIDINE, R. V., CARO, J. F. Leptin and the regulation of body weight. Int. J. Biochem. Cell Biol., v.29, n.11, p.1255-1272, 1997. DEVLIN, T.M. Textbook of Biochemistry with clinical correlations, 1997, 4 ed., John Wiley & Sons, New York. HOUSEKNECHT K. L., PORTOCARRERO, C. P. Leptin and its receptors: regulators of whole-body energy homeostasis, v.15, n.6, p.457-475, 1998. LEHNINGER, A. L., NELSON, D.L., COX, M.M., Princpios de Bioqumica. 1995, 2 ed., Sarvier, So Paulo. MARZOCCO, A., TORRES, B.B., Bioqumica Bsica. 2 ed., 1999, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. PERRONE, L., Del GIUDICE, E. M. Genetic regulation of appetite and fatness:current knowledge and future prospectives. Nutr. Res., v.18, n.9, p.1631-1648, 1998. PROLO, P., WONG, M. L., LICINIO, J. Leptin. Int. J. of Biochem. & Cell Biol., v.30,p.12851290,1998. SCHUBRING, C., BLUM, W. F., KRATZSCH, J., DEUTSCHER,J., KIESS, W. Leptin, the ob gene product, in female health and disease. Eur. J. of Obs. & Gin., v.88, p.121-127, 2000 A Funo Funo Endcrina Endcrina do

do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620 620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes Citocina um termo genrico empregado para designar um extenso grupo de molculas envolvidas na emisso de sinais entre as clulas durante o desencadeamento das respostas imunes. Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas clulas, como Moncitos, macrfagos, Linfcitos e outras que no sejam linfides. Todas as citocinas so pequenas protenas ou peptdeos, algumas contendo molculas de acar ligadas (glicoprotenas). As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias: interferons (IFN), interleucinas (IL), fator estimulador de colnias (CSF), fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb), e fator de transformao de crescimento (TGF b). Funo Funo Endcrina Endcrina do do Tecido Tecido Adiposo Adiposo Bio Bio 620

620 Renato Renato Moreira Moreira Nunes Nunes 5'AMP-activated protein kinase or AMPK consists of three proteins (subunits) that together make a functional enzyme, conserved from yeast to humans, that plays a role in cellular energy homeostasis. It is expressed in a number of tissues, including the liver, brain, and skeletal muscle. The net effect of AMPK activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis, inhibition of cholesterol synthesis, lipogenesis, and triglyceride synthesis, inhibition of adipocyte lipolysis and lipogenesis, stimulation of skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle glucose uptake, and modulation of insulin secretion by pancreatic beta-cells

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